Priljubljene Objave

Izbira Urednika - 2019

Novi cilj zdravil za Rettov sindrom

Anonim

Raziskovalci na Inštitutu za matične celice Harvard (HSCI) so odkrili napačno signalizacijsko pot, ki pri korekciji pri miših izboljša simptome Rettovega sindroma, uničujočega nevrološkega stanja. Izsledki bi lahko pripeljali do odkritja spojin ali zdravil, ki bi lahko koristila otrokom, ki jih je prizadela bolezen, pravi neurobiolog Jeffrey Macklis, Max in Anne Wien profesor za znanost o življenju na Oddelku za izvorne celice in regenerativno biologijo ter Center za možgansko Harvard University, ki je vodil delo.

oglas


Raziskava je bila nedavno objavljena v spletu Nature Communications . Noriyuki Kishi in Jessica MacDonald, oba nedavna postdoctoralna sodelavka v laboratoriju Macklis, sta soustvarjalci prve.

Rettov sindrom je relativno pogosta nevrorazvojna motnja, drugi najpogostejši vzrok za intelektualno invalidnost pri deklicah po Downovem sindromu; povezana je s disfunkcionalnim genom na X-kromosomu. Otroci s Rettovim sindromom so redki, saj moški fetusi, ki nosijo mutacije na enem X kromosomu, imajo ponavadi smrtonosne oblike bolezni. Dekleta s Rettovim sindromom se zdijo, da se razvijajo relativno normalno v prvih šestih do osemnajstih mesecih življenja, nato pa regresijo; pogosto izgubijo svojo sposobnost za govor in namensko uporabo svojih rok, se umaknejo iz socialnih situacij in zapirajo roke.

Avstrijski zdravnik Andreas Rett je najprej opisal motnjo leta 1966, vendar je šele leta 1999 Huda Zoghbi in njen laboratorij na College College of Medicine odkrila mutacije v genu MECP2 kot vzrok za Rettov sindrom. Vendar pa MECP2 v celotnem telesu vklopi in izklopi veliko število genov, zato je bila dolgoletna uganka, zakaj dekleta in redki fantje s Rettovim sindromom imajo to zelo specifično in ponovljivo razvojno kognitivno motnjo v možganih.

"Moje mnenje je, da mutacija MECP2 v Rettovem sindromu moti tako veliko genov in njihovih beljakovinskih izdelkov, da ne bomo našli enega samega gena, ki bi ga lahko popravili, da bi pomagali dekletom z Rettom, " je dejal Macklis, član izvršnega odbora HSCI, nekdanji vodja programa programa HSCI za bolezni živčnega sistema in Allen priznani raziskovalec družine Paul G. Allen Family. "Ampak, če bi ugotovili moteno, nepravilno urejeno signalizacijsko pot, ki je bila" sposobna za zdravljenje ", ki je prizadela dovolj patologije deklic, bi jih lahko znatno izboljšali z že razpoložljivimi terapevtskimi sredstvi - in to bi lahko resnično razlike v življenju in življenju njihovih družin. "

Namesto da bi se osredotočil na gen MECP2, se je skupina Macklis osredotočila na nevrone, za katere je vedel, da so "nenormalni in vpleteni v motnje spektra Rettovega sindroma in avtizma", in leta 2004 je bil laboratorij Macklis prvi, ki je opisal nenormalni razvoj te vrste nevronov za posredovanje signalov med obema hemisferama v možganih. Ti nevroni, imenovani interhemisferski kronični projekcijski nevroni (CPN), imajo krajše, manj razvite dendrite ali "sprejemne antene" pri miših z genetskimi mutacijami Rett in pri osebah s Rettovim sindromom.

Na podlagi ugotovitev iz leta 2004 so raziskovalci lahko fluorescenco označili CPN pri miših z ali brez mutacije Rett, jih očistili od drugih vrst nevronov in pogledali na ravni, na katerih je bilo aktivnih več tisoč genov, in s tem koliko beljakovin, kodiranih s temi geni.

Našli so en gen za IRAK1, za katerega je ugotovila, da je Macklisova skupina regulirana z MECP2 in je dobro znani del signalne poti NF-kB, je približno trikrat več beljakovin kot običajno. So spremenili IRAK1 ravni tako pri miših z rett mutacijami kot v mišjih nevronih v kulturah. Ko so za približno polovico zmanjšali aktivnost svojega gena Irak1 in posledično količino izdelanega beljaka IRAK1, so se nevroni in njihovi dendriti razvili znatno bolje, ki jih ni mogoče ločiti od več običajnih testov. Poleg tega so miši z zmanjšano vsebnostjo IRAK1 imeli znatno manj simptomov, boljšo delovanje in veliko daljšo življenjsko dobo. Imeli so veliko boljše zdravje, kar je preseglo samo te nevrone.

Zdaj je Macklis dejal, da so raziskovalci začeli iskati potencialne spojine in droge, ki so že na voljo, in to lahko delno popravi to pot, in kakšne odmerke in čas bi lahko nazadnje izboljšali učinke Rettovega sindroma.

oglas



Story Source:

Materiali, ki jih ponuja medicinska šola Harvard . Original je pisala Hannah L. Robbins. Opomba: Vsebino lahko uredite za slog in dolžino.


Referenčni opis revije :

  1. Noriyuki Kishi, Jessica L. MacDonald, Julia Ye, Bradley J. Molyneaux, Eiman Azim, Jeffrey D. Macklis. Zmanjšanje signalne aberacije NF-κB izboljša fenotipe Rettovega sindroma v miših Mecp2-null . Narava Communications, 2016; 7: 10520 DOI: 10.1038 / ncomms10520