Priljubljene Objave

Izbira Urednika - 2019

Znanstveniki naredijo napredek, ki lahko pripelje do novih zdravljenj za Parkinsonovo bolezen

Anonim

Več kot milijon ljudi v Združenih državah Amerike trpi zaradi Parkinsonove bolezni, progresivne motnje možganov, ki vpliva na gibanje in usklajevanje. Vzrok je običajno neznan, in trenutno ni zdravila za bolezen.

oglas


Znanstveniki so odkrili, da je značilen znak Parkinsonove bolezni intraneuronalno kopičenje in postopno širjenje kep na določenih območjih možganov, znanih kot telo Lewy. Ti vključki Lewyjevega telesa so nastali predvsem zaradi kopičenja proteina, imenovanega alfa-sinuklein. Zaradi korelacije med obsegom kosti Lewyjevega telesa in resnostjo kliničnih simptomov Parkinsonove je bilo v veliki meri sprejeto, da ti vključki pospešijo proces bolezni. Zato lahko pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ugotovi molekule in pogoje, ki zmanjšujejo ali ustavijo nastanek toksičnih vključkov, ki vsebujejo alfa-sinuklein.

Raziskovalna ekipa, ki jo je vodila prof. Dr. Assia Shisheva, profesor fiziologije na Medicinski fakulteti Wayne State University, je napredovala pri novem molekularnem mehanizmu, ki lahko zagotovi sredstvo za "topilo" teh patoloških kep.

Že skoraj 15 let je laboratorij Shisheve proučeval celične funkcije dveh encimov, PIKfyve in Sac3 ter enega dodatnega proteina ArPIKfyve - treh beljakovin, ki jih je prvotno odkrila njena skupina od leta 1999 do leta 2007, in vlogo teh proteinov v mehanizmih bolezni . Prejšnje delo ekipe Shisheve je pokazalo, da če je encim Sac3 nezavezan in zaščiten z ArPIKfyve, je nagnjen k hitremu zatonu znotraj celice. Poleg tega so ugotovili, da je ta dvojni proteinski kompleks ArPIKfyve-Sac3 del večjega, trojnega sklopa, ki vključuje tudi encim PIKfyve. Trojni kompleks kontrolira proizvodnjo in promet ene redke fosfolipidne molekule, ki nadzoruje promet membran proti prebavnemu sistemu celice.

Ostala je skrivnost, zakaj so Sac3 mutacije povezane z nevrodegeneracijo pri ljudeh, medtem ko so človeške mutacije v PIKfyve trenutno povezane samo s relativno benigno boleznijo roženice. Zaradi tega je ekipa Shisheve verjela, da ima dvojni kompleks ArPIKfyve-Sac3 ločene funkcije v možganih. Shisheva skupina si je prizadevala ugotoviti beljakovine, specifične za možgane, ki fizično interakcijo samo z dvojnim kompleksnim ArPIKfyve-Sac3.

V nedavnem članku "Beljaški kompleks fosfojozitid fosfataze Sacso in ArPIKfyve vezan na nevrodegeneracijo vezuje sinfilin-1, povezan z Lewyjevim telesom, ki preprečuje njeno združevanje", objavljeno na spletu v Journal of Biological Chemistry, je Shisheva in njena raziskovalna skupina označevala roman interakcijski partner kompleksa ArPIKfyve-Sac3 v možganih. Journal of Biological Chemistry je največja in najbolj citirana revija na svetu na podlagi algoritma PageRank.

"Ugotovili smo, da kompleks ArPIKfyve-Sac3 veže sinfilin-1, protein, ki je že povezan s patogenezo Parkinsonove bolezni z interakcijo z alfa-sinukleinom, " je dejal Shisheva. "Kot alfa-sinuklein je tudi sinfilin-1 zapleten v nenormalne depozite telesa Lewy. Naša raziskava je pokazala, da je kompleks ArPIKfyve-Sac3 učinkovito zaviranje nastajanja agregatov s Synphilin-1."

Poleg tega je skupina Shisheve ugotovila, da prekomerna količina Sac3 povzroči beljakovinsko samoagregacijo in dodatno olajša strjevanje s Synphilinom-1. Ni presenetljivo, da so na Japonskem raziskovalci nedavno ugotovili, da se prekomerno Sac3 kopiči v telesih Lewy. Zato lahko kompleks ArPIKfyve-Sac3 povzroči Parkinsonovo manifestacijo bolezni na dva načina: kadar je prenizek in ko je Sac3 nesorazmerno visok. Ta opažanja povečujejo možnost, da lahko povečanje ravni kompleksa ArPIKfyve-Sac3 ugodno vpliva na Parkinsonovo bolezen.

Po Shishevi bi kompleks kompleksa ArPIKfyve-Sac3 lahko preusmeril sinfilin-1 porazdelitev iz oblike več agregatov proti topni obliki. Prihodnji poskusi blokiranja nastajanja agregatov ali razgradnje nastalih agregatov Synphilin-1 in, morda tudi alfa-sinukleina, na osnovi kompleksa ArPIKfyve-Sac3, se lahko izkažejo kot koristni kot terapevtski pristop pri zmanjševanju nevrodegeneracije pri Parkinsonovi bolezni. Sedanja študija ponuja nove vpogled v mehanizme nevrodegeneracije in pomembne namige o novih molekularnih sredstvih za zmanjšanje citoplazemskih agregatov pri Parkinsonovih boleznih.

oglas



Story Source:

Materiali, ki jih ponuja oddelek za raziskave Wayne State University . Opomba: Vsebino lahko uredite za slog in dolžino.


Referenčni opis revije :

  1. Ognian C. Ikonomov, Diego Sbrissa, Lauren M. Compton, Rita Kumar, Ellen J. Tisdale, Xuequn Chen, Assia Shisheva. Beljaški kompleks fosfojozitid fosfataze Sac3 in ArPIKfyve vezan na nevrodegeneracijo vezuje sinfilin-1, povezan z Lewy-telem, ki preprečuje njeno združevanje . Journal of Biological Chemistry, 2015; jbc.M115.669929 DOI: 10.1074 / jbc.M115.669929